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20170516附件3.仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查指導原則

2017/6/5發布

附件3

仿制藥質量和療效一致性評價

臨床試驗數據核查指導原則

為貫徹落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號），進一步規范仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）臨床試驗數據核查要求，保證藥品檢查質量，制定本指導原則。

一、目的

一致性評價臨床試驗數據核查的主要目的是對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數據開展核查，確認其真實性、規范性和完整性。

二、組織

（一）國家食品藥品監督管理總局負責全國一致性評價臨床試驗數據核查的統籌和監督管理。

（二）國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）負責指導全國一致性評價臨床試驗數據核查工作，負責組織對國內仿制藥品的臨床試驗數據進行抽查；負責組織對進口仿制藥品的國內臨床試驗數據進行核查；負責組織對進口仿制藥品的國外臨床試驗數據進行抽查；負責對一致性評價辦公室、國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心在技術評審過程中發現的臨床試驗數據問題開展有因核查。

（三）省級食品藥品監督管理部門負責組織對所受理的國內仿制藥品的臨床試驗數據進行核查。

三、程序

（一）國內仿制藥品

1. 省級食品藥品監督管理部門對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受理和形式審查。一般在形式審查后30日內組織臨床試驗數據核查。

2. 省級食品藥品監督管理部門結合申請人提交的一致性評價申報資料、《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查申報表》（附1）制定核查方案，選派核查組。核查組一般由2～4名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查發現問題》（附2）、《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查報告》（附3）。

3. 省級食品藥品監督管理部門對《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查報告》進行審核。

4.核查中心依據各省一致性評價臨床試驗現場核查進展情況，定期制定抽查計劃，開展監督檢查工作。

（二）進口仿制藥品

1.國家食品藥品監督管理總局行政事項受理服務和投訴舉報中心對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受理和形式審查，形式審查后將資料送核查中心。

2. 對申請人提交的進口仿制藥品的國內臨床研究數據，核查中心一般在收到資料后30日內組織核查。

核查中心結合申請人提交的一致性評價申報資料、《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查申報表》制定現場核查方案，選派核查組。核查組一般由2～4名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成《仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查發現問題》《仿制藥質量和療效臨床試驗數據現場核查報告》。

3. 對申請人提交的進口仿制藥品的國外臨床試驗數據，核查中心依據申報情況，定期制定抽查計劃，開展境外現場核查工作。

4. 現場核查結束后，核查中心將核查結果轉交一致性評價辦公室。

四、基本要求

    （一）確保受試者的安全與權益得到保護

    所有的試驗方案及其修改均應經倫理委員會進行倫理審核后方可實施，而且必須在得到受試者候選人或其合法代表人簽署的知情同意書后才能開始試驗。

    （二）確保評價產品的一致性

    用于生物等效性試驗和臨床有效性試驗的一致性評價的產品應與擬供應市場的產品具有一致的生產條件、生產批量、生產工藝處方、原輔料來源和生產設備。涉及變更的，應當與變更后的保持一致。

    （三）確保數據的真實性、可靠性和臨床試驗開展的合規性

1.真實性

開展一致性評價工作應當堅持誠實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。

2.可靠性

應確保申報資料與原始數據一致。應當規范一致性評價過程中的記錄與數據的管理，保證數據記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數據完整性。

3.合規性

一致性評價中涉及的臨床試驗過程應當符合《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）及相關指導原則的要求。

五、核查要點

（一） 人體生物等效性(BE)/人體藥代動力學(PK)試驗、臨床有效性試驗——通用內容

1.臨床試驗條件與合規性（含各方在臨床試驗項目中職責落實）

1.1 臨床試驗單位承擔藥物臨床試驗的條件與合規性

1.1.1臨床試驗須在具有資質的醫院內進行，落實臨床試驗條件是否支持試驗項目實際的實施過程。

1.1.2具有合法的備案證明或《藥物臨床試驗批件》。

1.1.3核對項目開始實施時間與國家食品藥品監督管理總局備案證明或《藥物臨床試驗批件》時間相符性。

1.2 倫理審查批件及記錄的原始性及完整性

1.2.1有出席倫理審查會議的簽到表和委員討論的原始記錄。

1.2.2委員表決票及審查結論保存完整且與倫理審批件一致。

1.3 臨床試驗合同經費必須覆蓋臨床試驗所有開支（含檢測、受試者營養/交通費補貼、研究者觀察費等）。

1.4 申辦者/合同研究組織（CRO）按照《藥物臨床試驗質量管理規范》原則、方案及合同承擔相應職責的文件和記錄（如合同或方案中規定的項目質量管理責任及監查、稽查相關記錄等）。

2.臨床試驗部分（以研究數據的真實完整性為關注點）

2.1 受試者的篩選/入組相關數據鏈的完整性

2.1.1 申報資料的總結報告中篩選、入選和完成臨床試驗的例數與分中心小結表及實際臨床試驗例數一致，若不一致須追查例數修改的環節。

2.1.2 方案執行的入選、排除標準符合技術規范（如實記錄體檢、血尿常規、血生化、心電圖等詳細內容）。

2.1.3 受試者代碼鑒認表或篩選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息（如姓名、住院號/門診就診號、身份證號、聯系地址和聯系方式等），由此核查參加臨床試驗受試者的真實性。

2.1.4對受試者的相關醫學判斷和處理必須由本機構具有執業資格的醫護人員執行并記錄，核查醫護人員執業許可證及其參與臨床試驗的實際情況。

2.1.5受試者在方案規定的時間內不得重復參加臨床試驗。

2.2 知情同意書的簽署與試驗過程的真實完整性

2.2.1已簽署的知情同意書數量與總結報告中的篩選和入選病例數一致。

2.2.2所有知情同意書簽署的內容完整、規范（含研究者電話號碼，簽署日期等）。

2.2.3知情同意簽署時間不得早于倫理批準時間，記錄違規例數。

2.2.4 知情同意書按規定由受試者本人或其法定代理人簽署（必要時，多方核實受試者參加該項試驗的實際情況）。

2.3  臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的溯源

2.3.1臨床試驗的原始記錄，如執行方案、病例報告表（CRF）、采血記錄、接種記錄、觀察記錄、受試者日記卡等保存完整；核查任何一項不完整、不真實的數據。

2.3.2核查CRF記錄的臨床試驗過程（如訪視點、接種時間、采血點、觀察時間等）與執行方案的一致性；核查任何一項不一致、不真實的數據。

2.3.3 核查CRF中的檢查數據與檢驗科、影像科、心電圖室、內鏡室（LIS、PACS等信息系統）/等檢查數據一致；核實任何一項不一致/不能溯源的數據。

2.3.4核查CRF中的數據和信息與住院病歷（HIS）中入組、知情同意、用藥醫囑、訪視、病情記錄等關聯性記錄；核實完全不能關聯的受試者臨床試驗的實際過程。

2.3.5核查門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄等信息與門診病歷（研究病歷）的關聯性（必要時，可通過醫院HIS系統核查門診就診信息）。

2.3.6受試者用藥應有原始記錄，如受試者日記卡或醫囑或原始病歷（住院/門診/研究病歷）等；核查記錄的完整性（用藥時間、用藥量等）及其原始性。

2.3.7 CRF/研究病歷中的臨床檢查數據與總結報告一致（2.3.3款繼續核查）；落實任何一項不一致數據發生的原由。

2.3.8核查CRF的不良事件(AE)的記錄及判斷與原始病歷/總結報告一致，核實并記錄漏填的AE例數。

2.4 CRF中違背方案和嚴重不良事件（SAE）例數等關鍵數據

2.4.1核查CRF中合并用藥記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實并記錄漏填的合并用藥例數；若一致則核實其與總結報告是否一致。

2.4.2核查CRF中違背方案的合并禁用藥的記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實并記錄漏填合并方案禁用藥的例數；若一致則核實其與總結報告是否一致。

2.4.3 CRF中偏離和/或違背方案相關記錄和處理與實際發生例數（門診/住院病歷）及總結報告一致；核實并記錄漏填的例數。

2.4.4 CRF中發生的SAE處理和報告記錄，與原始病歷（住院病歷、門診/研究病歷）、總結報告一致；核實并記錄瞞填的例數。

2.5 試驗用藥品的管理過程與記錄

2.5.1 試驗用藥品的來源和藥檢具有合法性。

2.5.2 試驗用藥品的接收、保存、發放、使用、留樣和回收有原始記錄；核實原始記錄各環節的完整性和原始性。

2.5.3 試驗用藥品接收、保存、發放、使用、留樣和回收原始記錄的數量一致，核實并記錄各環節數量的誤差。

2.5.4試驗用藥品運輸和儲存條件應符合試驗方案的要求。

2.5.5試驗用藥品批號與藥檢報告、總結報告等資料一致。

2.6 臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接記錄

2.6.1 生物樣本采集、預處理、保存、轉運過程的各環節均有原始記錄；追溯各環節記錄的完整性和原始性。

2.6.2血樣采集時間與計劃時間的變化與總結報告一致。

2.6.3根據化學藥品性質需進行特殊處理的生物樣本采集、預處理應在方案中有規定，且原始記錄與方案要求一致。

3.數據庫部分（以原始數據、統計分析和總結報告與鎖定的數據庫一致性為關注點）

3.1 數據庫鎖定后是否有修改及修改說明；核實和記錄無說明擅自修改的數據。

3.2 鎖定數據庫的入組、完成例數與實際發生的入組、完成例數對應一致；核實和記錄不一致的例數。

3.3 核查鎖定數據庫與CRF和原始病歷記錄的主要療效指標及安全性指標一致性(如有修改需進一步核查疑問表的修改記錄)；記錄檢查例數和擅自修改的數據。

3.4 核對統計報告例數與鎖定數據庫的一致性。

3.5 核對總結報告例數與鎖定數據庫的一致性。

4. 委托研究

其他部門或單位進行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。

5.  出現下列情況，視為拒絕或逃避核查

5.1 拖延、限制、拒絕核查人員進入被核查場所或者區域的，或者限制核查時間的；

5.2無正當理由不提供或者規定時間內未提供與核查相關的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等材料的；

5.3以聲稱相關人員不在,故意停止經營等方式欺騙、誤導、逃避核查的；

5.4 拒絕或者限制拍攝、復印、抽樣等取證工作的；

5.5 其他不配合核查的情形。

（二）人體生物等效性(BE)/人體藥代動力學(PK)試驗——專有內容

6. BE、PK生物樣本檢測部分（檢測數據的真實完整性為重點）

6.1具備與試驗項目相適應實驗室檢測設備與條件

6.1.1分析測試的關鍵實驗設備、儀器應有相關維護記錄。

6.1.2 遵循《藥物I期臨床試驗管理指導原則》(試行), 2011年12月2日以后的試驗項目須開啟源計算機（采集原始數據的計算機）和工作站的稽查系統。

6.2 生物樣本檢測實驗過程記錄的真實完整性

6.2.1生物樣本檢測實驗須有完整的原始記錄（包括實驗單位、人員、日期、條件及實驗結果等）；核實記錄的完整和原始性。

6.2.2 生物樣本分析方法學確證的原始數據與總結報告一致。

6.2.3 核查血藥濃度數據與對應標準曲線計算的一致性；現場重新計算用以核實試驗數據的真實性。

6.3生物樣本的管理軌跡可溯源

6.3.1 生物樣本有接收、入庫、存放的原始記錄，且記錄完整（含樣本標識、數量、來源、轉運方式和條件、到達日期和到達時樣本狀態等信息）

6.3.2 貯存的生物樣本有領取、存入的原始記錄。

6.3.3 在規定期限內，該項目保存的生物樣本留樣及其原始記錄；核查留存生物樣本的實際數量及記錄的原始性。

6.4 分析測試圖譜的可溯源性

6.4.1 圖譜上的文件編碼/測試樣本編碼與受試者生物樣本編碼的對應關系能夠追溯；核實和記錄不可追溯的環節。

6.4.2 所有紙質圖譜包含完整的信息（進樣時間、峰高/峰面積等）；核實和記錄不完整的信息。

6.4.3 核查未知樣本、方法學驗證樣本及隨行標準曲線、QC樣本的圖譜，并在源計算機溯源，核對其與工作站電子圖譜的一致性；記錄檢查數量以及不一致和不可溯源的數量。

6.4.4 核查未知樣本、隨行標曲、QC樣本圖譜其進樣/采集時間與文件編碼順序、試驗時間順序的對應一致性；追蹤和記錄所有不一致的數據。

6.4.5 紙質圖譜數據與總結報告一致性，記錄不一致數量。

6.5 核查并記錄影響Cmax、AUC等BE評價數據手動積分。

6.6 復測生物樣本應有復測數量、復測原因、采用數據的說明。

6.7 血藥濃度/藥代動力學/生物等效性的分析計算數據及結果在相應的軟件上可重現，且與總結報告一致。

六、判定原則

（一） 對臨床研究過程中原始記錄、數據進行現場核查，發現以下情形之一的，核查結論判定為“不通過”：

1. 發現真實性問題；

2. 拒絕、不配合核查，導致無法繼續進行現場核查。

    （二） 現場核查存在的問題，建議結合該品種的具體審評情況，評判對有效性和安全性指標的影響。

附：1. 仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查申報表

     2. 仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查發現問題

         3. 仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據現場核查報告

附1

仿制藥質量和療效一致性評價

臨床試驗數據核查申報表

（適用于生物等效性試驗）

仿制藥質量和療效一致性評價

臨床試驗數據核查申報表

                 （適用于臨床有效性性試驗）

附2

仿制藥質量和療效一致性評價

臨床試驗數據現場核查發現問題

注：本表一式三/四份，核查派出機構、注冊申請人、被核查單位、觀察員(如適用)各一份。

附3

仿制藥質量和療效一致性評價

臨床試驗數據現場核查報告

注：本表一式兩份，核查派出機構存檔一份，報送一致性評價辦公室一份。